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临床检验诊断研究的科研设计及其评价
文章来源:  时间:2013-05-04 18:39

  据统计分析,在我国临床检验诊断(临床实验诊断)研究所发表的论著中,有90%存在着不同程度的科研设计缺陷,甚至科研设计不合理。

  在研究对象的选择上,存在着不同程度的病谱偏倚(casemix)、确认偏倚(verification bias)及联合偏倚(incorporation bias)等。因此,运用循证医学的原则和观点,严格遵循临床实验诊断研究的科研设计原则和方法,努力避免研究中的各种偏倚因素,是提高临床实验诊断研究的科学性和研究质量的根本保证。

  在临床实验诊断方法的研究中,对其诊断价值或评价其对某一疾病诊断的准确性,最重要的是和诊断本病的金标准(gold standard)进行盲法和同步比较。因此,临床实验诊断研究的科研设计,最重要的是确立金标准,其次是正确选择研究对象或样本,用金标准判断或划分实验组(有病)和对照组(无病)。

  一、临床实验诊断研究的基本程序

  立题、科研设计、实验观察或指标检测、统计分析、理性概括5步

  1. 选题的原则

  ①起点要高,先进性和创新性要强;②围绕危害人群健康的重大疾病或常见病的实验诊断方法的建立、评价、改进等,探索特异性强、简便快速的实验室诊断方法;③注意实验诊断与临床的结合及需要,重点解决临床实验诊断中的难题;④注重实验诊断(检验)与临床的结合,实验诊断与基础研究的结合,解决临床实际,对临床诊断有潜在的应用开发价值或指导意义。

  2. 选题程序

  ①提出问题;②检索和查新国内外文献,了解所选课题的研究现状及所处的水平;③立题。

  二、临床实验诊断科研设计的要点

  1. 确立金标准:临床实验诊断的金标准,是指临床上大家公认的诊断某一疾病最可靠的诊断方法,称为金标准。用金标准正确判断和区分有病和无病,是否真正符合研究对象的要求,确定入组对象。用金标准筛选研究对象,是保证科研质量的关键。

  例如,在SARS疫情期间,据说在收治的SARS患者中有15%并非SARS,而是有其他普通肺炎或其他发热患者混杂其中,可以想象,用这些样本进行分析得出的某些结论其可靠程度可想而知。

  2. 研究对象的选择:临床实验诊断研究的对象包括两组,即用金标准判断为有病的实验组和用金标准确定为无病的对照组(明确无本病的患者或正常人群)。一般讲,研究或评价筛检诊断试验方法的价值,研究对象应选择正常人群,研究或评价临床诊断价值,研究对象应选择患者。

  3. 研究样本大小的计算:用金标准确定有病和无病后,再进行实验观察或指标动态检测,将其分为阳性、阴性,然后再用“评价诊断试验的四表格”分析评价指标(表1)。

  表1 四表格评价模式

  实验诊断结果 金标准 合计

  病例组(患病组) 对照组(无病组)

  阳性 a (真阳性) b(假阳性) a+b

  阴性 c(假阴性) d(真阴性) c+d

  合计 a+c b+d a+b+c+d

  正确估计样本的大小,是临床科研设计中的一个重要问题。样本过大,可能造成人力、物力及时间的浪费。样本过小不具有统计学意义,往往造成假阴性,影响研究结果的正确性和可靠性。

  例如:14C-尿素呼气试验诊断幽门螺杆菌感染的研究。研究对象为70例门诊就诊患者,其研究的目的是确定14C-尿素呼气试验阳性临界值。研究者将其分为两个阶段,第一阶段22例(其中Hp阴性9例,阳性13例)患者,以Hp阴性组9例第20分钟的CO2放射量的均数标准差作为判定尿素呼气阳性的临界值,第二阶段,测定余下的48例(Hp阴性10例,阳性38例),并将结果与金标准(细菌学及病理组织学Hp检查)比较,以评价14C-尿素呼气试验的敏感性和特异性。

  大家知道,采用正态分布法建立正常参考值范围,首先要求大样本,一般要求100例以上,而本研究仅9例Hp阴性(正常人)对象即确定临界值这是不妥的。鉴于临床大样本研究比较困难,还可以采用受试者特征工作特征曲线(ROC)法制定临床诊断价值。本研究若利用70例样本信息(HP阴性19例,阳性51例),采用 ROC法确定阳性临界值,可能会使结果更加稳定可靠,同时也是最佳临界值。

  三、临床实验诊断研究的评价指标及其临床意义

  在实验诊断的评价指标中,比较稳定的指标有敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比。但敏感性和特异性要达到何种水准才有价值,需要根据临床实际进行分析,一般来说,其敏感性和特异性越强,临床意义也就越大。

  1. 敏感性

  敏感性就是指由金标准确诊有病的实验组内所检测出阳性病例数的比率(%)。即本实验诊断的真阳性率。其敏感性越高,假阴性率也就越低。假阴性率等于漏诊率,因此,敏感性高的实验诊断用于疾病诊断时其值越高,漏诊的机会就越少。所以,敏感性和假阴性率具有互补性。

  即:敏感性=真阳性/病例组a/( a+c)

  2. 特异性

  是指由金标准确诊为无病的对照组内所检测出阴性人数的比率(%),即本诊断实验的真阴性率。特异性越高,其假阳性率也就越低。假阳性率等于误诊率,因此,特异性越高的检验诊断方法用于疾病诊断时,其发生误诊的机会就越少。由此可见,特异性和假阳性率也具有互补性。

  即: 特异性=真阴性/对照组= d/(b+d)

  3. 准确性

  是指临床诊断检测出的真阳性和真阴性例数之和,占病例数的比例,即称本临床实验诊断的准确性。准确性反映了实验诊断的基本特性,即:敏感性和特异性。准确度高的实验诊断方法,其敏感性和特异性之和也一定较高,假阳性和假阴性之和也就最小。

  即: 准确性=(真阳性+真阴性)/(病例组+对照组)= (a+d) / (a+b+c+d )

  4. 漏诊率

  是指用金标准确诊为患某病的病例组中,被待评价的诊断试验判断为阴性的比例。敏感性与漏诊率是互补的,敏感性越高,漏诊率就越低。

  即:漏诊率=1-敏感性=假阴性/病例组= c/(a+c )

  5. 误诊率

  是指用金标准确诊为无病的对照组中,被评价的试验判断为阳性的比例。特异性和误诊率也是互补的,特异性越高,误诊率就越低。

  即:误诊率=1-特异性=假阳性/对照组= b/(b+d )

  6. 阳性预测值(postive predictive value)

  又称预测阳性结果的正确率,是指待评价的诊断试验结果判为阳性例数中,真正患某病的例数所占的比例,即从阳性结果中能预测真正患病的百分数,这也是临床医生最关心的诊断指标。阳性预测值的高低主要受患病率的影响,因此,临床实验诊断研究的阳性预测值能在不同的患病率情况下指导临床医师合理运用实验诊断项目。

  即:阳性预测值=真阳性/(真阳性+假阳性)= a/ (a+b )

  7. 阴性预测值(negative predictive value)

  又称预测阴性结果的正确率,是指临床诊断实验检测出的全部阴性例数中,真正没有患本病的例数所占的比例。一般情况下(患病率)敏感性越高的实验诊断项目,其阴性预测值越高,相反,特异性越高的临床实验诊断阳性预测值越好。但是,患病率对预测值的影响要比敏感性和特异性的影响更为重要。

  即:阴性预测值=真阴性/(真阴性+假阴性)= d/(c+d)

  8. 患病率(prevalence)

  是指被检测的全部对象中,真正患者的比例。患病率受很多因素影响,如不同水平的医疗机构或患者来源不同,其患病率会有很大差别。因此,不同的患病率,其实验诊断的预测值也有较大的差别。患病率对被评价的诊断试验,也称为验前概率,而预测值属于验后概率。

  即:患病率=病例组/(病例组+对照组)= (a+c)/( a+b+c+d )

  用Bayes公式可以分析出阳性预测值和敏感性、特异性及患病率之间的关系:阳性预测值=患病率×敏感性/[ 患病率×敏感性+(1-特异性)×(1-患病率)]

  9. 阳性似然比(positive likelihood ratio)

  阳性似然比是指临床诊断检测出的真阳性率与假阳性率之间的比值,即阳性似然比=敏感性/(1-特异性)。阳性似然比这一指标较阳性预测值为优,它反映了敏感性和特异性二者的特性,它不受患病率影响,比起敏感度和特异度更为稳定。利用这一指标可以计算出不同患病率的阳性预测值。

  阳性似然比=敏感性/(1-特异性)= a (b+d)/ b(a+c)

  10. 阴性似然比(negative liklihood ratio)

  阴性似然比是指临床实验诊断检测出的假阴性率与真阴性率之比值,此值越小,说明该诊断方法越好。

  阴性似然比=(1-敏感性)/特异性= c (b+d)/ d(a+c)

  四、实验诊断研究正常参考值及其确定方法

  在医学上,正常值范围的概念是指正常人的解剖、生理、生化等数值的变化范围。制定正常值应以正常人为对象,并且不是指机体任何器官、组织的形态和机能都正常的人,而是排除了影响所研究指标的疾病和有关因素后,所确定的同质人群。

  1.均数加减标准差法

  在临床上,对正常值的确定大多采用均数±2个标准差作为正常范围,凡超过平均数2个标准差者视为异常。但是,采用此方法确定正常值必须注意,其实验诊断所测数据的频数分布应该是正态分布。

  2. 百分位数法

  大家知道,在临床实践中,多数实验诊断所测定数值的频数分布是非正态的,为此主张用百分位数法制定正常或异常界限。这是因为采用百分位数表示可以不考虑数据的分布问题。当然,采用百分位数制定正常值有时误差较大,故要求观察的样本数要大,一般应在130例以上才能减少误差。

  3.ROC法

  即受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC),临床实验诊断项目用于疾病诊断同时面临着正常和异常,临床医师通过实验诊断项目检测提供的数值区别就医者有病或无病。多数情况下,临床实验室在正常人群所测定数值的频数分布和在患者中所测定的数值的频数分布是互相交叉重叠的(见图1)。

  如将正常值的上限定在X点,其敏感度和阴性预测值达标100%,这种情况不会漏掉一个患者,但会有相当一部分正常人误诊为患者。假如将正常值的上限定在Y点,其特异度和阳性预测值为100%,也就是说不会将一个健康人误诊为患者,但是,它会漏诊相当数量的患者。假使我们将正常值定在两者频数分布曲线的交叉处,即Z点上,这会使误诊率和漏诊率减少到最低程度。在疾病人群筛查时,将Z点作为正常值的上限是比较合适的,这就是最佳临界值。应用Z点作为划分正常和异常的界限,其假阳性和假阴性的病例数之和最小。

  图1 正常人与患者测定值的频数分布

  ROC曲线是以敏感性为纵座标,假阳性(1-特异性)为横座标,所形成的曲线,可以用来决定最佳临界值。其计算方法是选择一系列不同的临界值,再计算出各自的敏感性和特异性,然后列出各临界点的敏感性和假阳性标在图上(目前已有处理软件),将各点连接起来形成曲线,即为ROC曲线。最靠近左上角的点(A点)即为最佳临界点(图2)。以该点作为区别正常或异常的临界点,其敏感性和特异性都比较高,而且假阳性和假阴性之和最低。如图2 A点处敏感性为85%,特异性为88%。当然,仅靠一两次实验要想找到一个敏感性和特异性都好的临界点是难以完成的。ROC曲线可用来比较2种以上的实验诊断项目的诊断价值,有利于帮助临床医师作出最佳选择。

  敏感性(真阳性率%)

  4.从临床实际制定正常值

  在有些情况下,临床实验诊断的测定值要达到何水准,有时需要根据临床疾病治疗实际而定。例如,血清胆固醇当超过6.5 mmol/L水平时,发生冠心病的危险性显著增加,而低于此水平其危险性就不显著,于是临床从危险因素的角度出发,将血清胆固醇水平定为超过6.5 mmol/L为异常。

  五、临床实验诊断研究的设计方法

  1.完全随机化实验设计:在临床实验诊断研究中,往往需要将研究对象分成实验组和对照组。因此,正确分组是保证实验条件一致性和可比性的关键之一。

  其目的:减少实验的误差,提高实验结果的正确性。

  随机化就是将每个研究对象都有等同机会被分配到实验组或对照组中去,即除了处理措施之外,两组的其他因素基本一致和均衡,而不是凭研究者的主观意愿随意对研究对象进行分组。

  应用范围:凡是两组实验无法配对或多组实验无法配伍时,均可采用完全随机实验设计。随机并非随意,任意将研究对象或样本一分为二那不是随机,而是随意。

  2.配对实验设计:配对实验设计指的是受试对象相同或基本齐同的实验设计,包括自身前后配对设计、左右配对设计和异体配对设计。优点:抽样误差小,实验效率高,所需样本量相对较少。

  自身前后配对设计主要适用于急性性与短期的实验,需要时间较长的实验不宜用此种设计。其原因是随着时间的延长,有可能混入一些干扰因素,从而使处理前后失去可比性。

  3.随机区组实验设计:也称配伍组实验设计,是按照一定的条件,将几个条件相同的受试对象划分成一个配伍组或区组,然后在每个区组内部随机将每个受试对象分配到各组,对每组分别给予不同的处理,然后对其结果进行方差分析。

  特点:各个区组内部条件基本相同,组间均衡性好,因而抽样误差小,实验效率高。其应用范围是凡是实验的目的是回答两种因素,即被试因素和配伍组因素各自的差异有统计学意义的情况下,均可采用此种设计。

  4.交叉实验设计:交叉实验设计的特点是其样本分配按完全随机或异体配对方式分为两组,但在实验处理上将两组分别先后观察。

  这种设计也称交叉配对设计。其应用范围主要用于受试对象来源较少,而且受试对象状态比较恒定的状况下使用交叉实验设计。

  5.层次分组实验设计:在临床研究中,研究对象可按甲因素分为几个大组,然后再按乙因素分为几个小组,每个小组又可按丙因素分为几个亚组。

  这种设计是依照不同的因素进行分层,每层再分组,因而称层次分组设计。其应用范围是生理参数的确定、病因研究、治疗效果影响因素的研究。

  6.析因实验设计:以上几种实验设计均只考虑因素本身的作用,而未考虑因素之间的交互作用。但事实上,有些事物之间存在着交互作用,甚至这种交互作用超过因素本身的作用。其要点是将两个或多个因素的各个水平进行排列组合,交叉分组进行实验研究。

  7.队列实验设计:也称队列研究,是将被研究人群按照他们是否接触某一因素分组,如同两个列队,然后分别随访,比较各组的实验室观察指标。

  8.不同个体的前后对照实验设计:在进行某种防治措施或接触某种可能的致病因素前后,在不同个体中随访实验室观测结果。

  9.病例对照实验设计:是从果到因,从现在回顾过去的一种回顾性实验室调查分析研究。

  10.横断面实验设计:又称现况调查或横断面研究,适合于患病率调查或普查,即对现场情况的临床实验室监测调查。

  11.单病例实验设计:也就是临床上特殊病例报告和病例分析,是指10个以下的临床病例报告,如罕见、特殊个案病例实验室诊断研究,这在《中华检验医学杂志》上比较常见,也是比较简单的科研设计,但应注意其诊断的可靠性。

  12.序惯实验设计:这类设计事先不规定样本数量,而是实验室每观测一个或一对受试者后即进行分析,等到可下结论时即停止实验观察。可避免盲目加大样本造成浪费,又可避免样本过小作不出应有的结论。常用于新药和老药配对、新药与安慰剂的配对实验。

  六、临床实验诊断科研设计的原则或评价标准

  临床实验诊断方法研究的设计原则或评价原则,就是对研究创建和开发新的实验诊断方法或对已发表的新的实验诊断方法在应用于临床前进行临床验证所遵循的原则。

  1.评价原则

  (1)是否与金标准进行了盲法同步比较?

  (2)是否充分叙述了研究安排及病例选择方法?研究对象代表性如何?病例组是否包含各型病例?对照组是否包括极易混淆的其他疾病患者?是否说明了研究对象的来源?

  (3)研究的样本量是否符合要求。

  (4)对正常值所下的定义是否合理(正态分布、百分位数、危险因素、文化习惯、诊断性或治疗性)?临界值的确定是否合理可靠。

  (5)是否详细叙述了实验诊断的方法?重复性和测量变异如何?以便进行重复操作。

  (6)实验诊断研究的评价指标计算是否正确?解释是否合理?

  (7)对联合试验的评价是否得当。

  (8)是否交代了实验诊断研究的具体步骤。

  (9)是否对实验诊断研究的临床实用性做了实事求是的估价。若将该试验作为一组或一个系列试验的一部分,能否判断它是一系列试验中真正最明确性最高的?

  除此之外,还应注意其研究的科学性、创新性、逻辑性、规范性、伦理性的一般原则外,在医学统计学的要求上,还要遵循对照、随机、重复、均衡和盲法原则。

  2. 实验诊断与标准诊断法(金标准)的盲法对比:首先是实验诊断的准确性,即临床实验诊断方法是否能准确地反映研究对象确实有病或无病,首先是与金标准进行盲法比较,也就是临床上大家公认的标准诊断方法的比较。

  例如:“用PCR技术检测沙眼衣原体主要外膜蛋白基因序列”,本研究拟评价PCR技术检测患者宫颈细胞碎片中沙眼衣原体的敏感性。研究对象为妇科门诊就诊者,选择患有不同程度的感染或不孕症患者77例,检测结果表明,用免疫荧光技术检出阳性患者7例,而且7例阳性标本的PCR检测结果也均为阳性,故此研究者下结论:PCR的敏感性为100%。

  众所周知,诊断衣原体已有公认和可靠的金标准,那就是从细胞培养中分离到衣原体。而本研究仅以免疫荧光技术检测的7例阳性标本为标准,PCR检测亦为阳性,就说明其敏感性为100%,这是不是正确的,应将PCR检测结果与细胞培养这一金标准结果进行比较才可靠。

  3. 研究对象应包括各型病例:对临床实验诊断的研究设计,其研究对象应当包括各型病例,如轻型、重型、治疗和未治疗者,以及患有容易混淆的疾病。

  4.实验组与对照组对象的来源:不同来源的研究对象对临床实验诊断研究的结论评价也有影响,采用的研究对象不同,将会直接影响实验诊断的评价结论的可靠性。

  5.实验诊断的重复性:即本实验诊断方法的重复测定值处于相对稳定状态,即多次重复测定其结果彼此接近的程度,也就是说,在不同时间、不同操作者和不同实验室都能重复,而且所得结果基本一致。

  6.确定正常值的合理性和可靠性:首先正常值的含义应清楚,因为不同含义的正常值可直接影响测定值的意义。正态分布的数据,正常值可用平均值均数标准差表示。非正态分布数据可用中位数和百分比数表示,注意不要通用正态分布法。

  例如:“网织红细胞计数与分类的参考范围调查“一文,其目的是通过样本调查制定出网织红细胞计数与分类的正常参考值范围。采用的是正态分布法(均数标准差,χ±s)确定不同组别网织红细胞分类正常参考值范围(表2)

  表2 两组网织红细胞分类的正常参考值范围

  组别 例数 低荧光网织红细胞 高荧光网织红细胞

  女性组 91 0.8688±0.0892 0.0151±0.0266

  男性组 235 0.8663±0.0878 0.0154±0.0248

  从表中可以看出,女性其均数标准差范围为-0.0115~0.0417,显然指标不应出现负数,其原因是高荧光网织红细胞不属于正态分布,而是应用百分位数比较合适。

  7.联合实验的评价:对联合实验诊断准确性的评价,不仅要看联合实验的总体敏感性、特异性和准确性,还要对单项实验诊断的敏感性、特异性和准确性进行评价。

  8.实验诊断研究的步骤:实验诊断方法研究或用于临床,必须要求研究者将操作步骤、注意事项、结果判断方法、指征、检验标本的采集、运送和贮存方法等加以描述。

  8.实用价值:该实验诊断方法的临床实用性,患者和临床医生接受程度,操作简便、无创、快速、经济是患者和临床所欢迎的,因此,在进行临床实验诊断方法研究的选题和科研设计时,临床实用性诊断价值是首先要考虑的问题和出发点。

  七、临床实验诊断研究设计的正确选择

  1.正确选题,明确目标。

  2.病因研究:一般选择随机对照临床实验、队列研究(前瞻性较可靠)、病例对照研究等。

  3.临床疗效评价;一般选择随机对照临床实验研究、序惯实验研究、自身前-后对照实验研究、不同个体的前后对照研究、交叉实验研究。

  4.实验诊断方法评价:对金标准进行比较,计算出该实验诊断的敏感度、特异度、阳性和阴性预测值。

  5.研究疾病预后自然病程:列队研究。

  6.疾病在人群中的分布定量研究:横断面研究。

  7.特殊病例研究:病例报告、病例分析。

  八、临床实验诊断研究中偏倚因素的控制

  偏倚,就是当研究结果与其真值之间出现了某种差值,人们把这种差异现象或结果,称为偏倚。偏倚可出现在临床实验研究的全过程,一旦发生偏倚效应,往往在研究结束后很难纠正或克服。必然造成研究结果和结论不同程度的失真或歪曲。因此,在进行临床实验诊断研究科研设计前,就要考虑到该研究的各种偏倚的特点,采取有效的控制措施,使其对研究的影响减少到最低程度,力求研究结论的真实可靠。

  一般通过对照鉴别处理因素与非处理因素的差异,并通过对照消除和减少实验误差。因为在临床诊断研究中偏倚因素很多,不设对照难以排除偏倚因素对研究结果的影响,可能导致错误的结论;如病例的选择、标本采集的规范性等。临床偏倚因素中有选择性偏倚、观察性偏倚和混杂性偏倚3种。其克服的方法是:用随机方法分实验组和对照组,以控制选择性偏倚,用盲法控制观察性偏倚,用配对和分层的方法消除混杂性偏倚。

  1.设计方案控制:选择正确的设计方案,是避免实验诊断研究中出现选择性偏倚的重要手段,其最有效的措施是选择随机对照设计方案,特别是将研究对象分层及随机分组,就能使研究组别间的基线状况有良好可比性,克服研究者因处于某种主观愿望而随便决定研究对象分组或接受某种实验措施,从而导致主观愿望的“理想”结果。

  2.入选标准控制:严格研究对象的纳入标准,在实施研究前,对纳入的研究对象要制定明确而客观标准,使研究对象限制在某一特定范围内,减少彼此之间的差异,有利于对观察因素得出正确的结论。

  3.盲法控制:偏倚所造成的系统误差,在临床实验诊断研究的各个阶段都可能发生,上述随机化实验的方法可以解决选择性偏倚。一般而言,盲法是克服观察者和观察对象发生偏倚的的最有效的方法。如当研究者知道研究对象正接受某种治疗时,他们会倾向于报告病情改善。虽然观察者是诚实的,但总是希望研究成功,故研究者会发生某种心理倾向(这是一种心理状态或心理倾向)。应用盲法可有效控制这类偏倚。

  4.配对控制:对研究组中的每一成员,都选择具有相同特点的对象作为对照组。配对一般常用的因素有性别、年龄、病情等,这些都是与多种疾病转归密切相关的因素。只有将这些因素加以控制,才有可能得出可靠的结论。

  例如,研究小儿镰状细胞贫血与其生长和智力发育的关系。由于小儿生长和智力发育同时会受到很多因素的影响,比如种族、性别、出生体重、母亲怀孕年龄、智商和社会经济条件等诸多因素影响。因此,必须较好的控制这些影响因素,才能得出镰状细胞贫血对小儿发育有无影响的确切结论。设计者采用配对的方法,选择了7个对结果有明显影响的因素进行配对,首先对不起50例患儿和解50例正常血红蛋白儿童进行了比较,从出生后追踪3~5年,发现两者体力和智力发育并无区别。

  5.分层控制:在研究资料收集后,其分析阶段常用的控制偏倚的方法。其方法是将观察对象及对照组按照临床相似的特点,分成若干亚组再进行比较。比如按不同的年龄段进行分组分析比较。

  九、临床实验诊断(检验诊断)论文中常见方法学错误

  1.金标准选择缺陷:

  (1)以不可靠的诊断方法作为金标准;

  (2)缺乏金标准,仅与非金标准诊断试验方法做一般统计学差异的比较。

  2.研究对象选择缺陷:

  (1)选择健康人群作为对照;

  (2)研究对象中缺乏易混淆病例或不交待病例的轻重程度;

  ( 3)不设对照组。

  3.金标准比较方法缺陷:

  (1)未使用盲法;

  (2)未阐明重复性检验结果;

  (3)未采用检验诊断评价方法。

  4.检验诊断研究评价指标缺陷:

  (1)临界值(正常值)确定不合理;

  (2)敏感性、特异性、准确率等评价指标应用不正确;

  (3)联合试验指标评价不当

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